“擔任居巢長的時候，周瑜結識了臨淮東城的豪族魯肅。”
“當時周瑜帶兵拜訪魯肅借糧，魯肅家有兩囷米，各三千斛，便當即指了一囷相送。”
“周瑜因此認為魯肅非同常人，于是與魯肅結交，兩人發展出了深厚的友誼。”
“后來袁術想任命魯肅為東城長，魯肅也認為袁術不能成事，于是放棄了官職，攜帶家屬及輕俠少年一百多人，來到居巢，與周瑜結伴東渡。”
歐陽修：建安三年，周瑜回到江東，孫策非常高興，親自出城歡迎，授與周瑜建威中郎將的官職，還撥給兩千名步兵、五十名騎兵。
當時周瑜年方二十四歲，吳郡人皆稱之為周郎。
孫策一開始命周瑜鎮守牛渚，不久又改派為春谷長。
牛渚、春谷與周瑜家鄉廬江一水之隔，孫策的這兩次任命是考慮到周瑜家族在當地有影響力。
周瑜本人也有威信，想要以此來幫助自己招兵買馬、擴大力量。
建安四年，袁術病死，軍隊大多歸順了占據皖城的廬江太守劉勛。
孫策憂心劉勛成為第二個袁術，決定起兵攻打，于是拜周瑜為中護軍，兼任江夏太守。
十二月，孫策軍攻破皖城，俘獲劉勛家人及其部下的男女親族，其中橋公的兩個女兒大喬、小喬都是國色美人，于是孫策自納大喬，周瑜納小喬。
攻下皖城后，周瑜跟隨孫策接著進攻尋陽等地，打敗回師救皖的劉勛以及趕來救援的黃祖，平定豫章等地，實力大增。
戰爭結束后，孫策命周瑜鎮守巴丘，防范占據荊州的劉表東侵。
建安五年四月，孫策遇刺身亡，十八歲的弟弟孫權成為繼承人。
當時孫氏政權尚未鞏固，陣營中人心不定，周瑜帶兵趕來吳郡奔喪，擔任中護軍，和長史張昭一起把很多行程事務分管起來，全力輔助孫權。
當時孫權只有將軍的封號，眾人對他的禮節大都很簡單，只有周瑜采用君臣的禮節，以示對孫權的支持。
當時魯肅因為來江東以后沒有得到重用，也想要投奔別處。
周瑜引用東漢馬援的話當今之世，非但君擇臣，臣亦擇君來告誡魯肅，認為孫權會是很有作為的領袖人物。
在周瑜的勸告下，魯肅打消了離開江東的念頭。
不久之后，周瑜把魯肅推薦給孫權，交談之后，孫權對魯肅的見識十分贊賞，由此開始重用。
建安七年，曹操在官渡之戰打敗袁紹后，下書命令孫權送人質入朝。
孫權便召集群臣會商，大臣們眾說紛紜，張昭、秦松等重臣猶豫再三，不能決斷。
周瑜堅決反對向曹操屈服，他認為，江東自然環境優越，交通便利，兵精糧多。
具備割據條件，完全不應該向曹操低頭，送去人質反而會陷入被動，受到曹操的鉗制，不如靜觀其變，以待天命。
周瑜的意見得到了孫權母子的一致贊同，孫權的母親還叮囑孫權說。
周瑜只比孫策小一個月，自己像看待兒子一樣看待周瑜，也希望孫權像對待兄長一樣對待他。