次年，因都護李嚴督運軍糧不力，導致諸葛亮北伐退軍，劉禪下詔廢黜李嚴為平民，舉家流放梓潼郡。
建興十二年（公元234年）八月，丞相諸葛亮在北伐途中病逝五丈原（今陜西寶雞岐山縣境內）。劉禪詔命于定軍山安葬諸葛亮，追謚其為忠武侯。
諸葛亮病逝后，魏延與丞相府長史楊儀爭權，彼此舉兵攻擊；
兩人互相上表給劉禪指責對方謀反，劉禪詢問侍中董允及丞相府留守長史蔣琬，兩人都擔保楊儀而懷疑魏延。
魏延兵敗，被平北將軍馬岱斬殺，大軍返回成都。
劉禪詔命大赦天下，提拔吳懿為車騎將軍，假節]，統率漢中軍務；
任命蔣琬為尚書令，任命楊儀為中軍師，任命丞相府司馬費祎為后軍師，任命征西將軍姜維為右監軍、輔漢將軍。
建興十三年（公元235年），楊儀因言獲罪，劉禪下詔廢黜楊儀為平民，流放漢嘉郡；
不久，劉禪提拔蔣琬為大將軍。第二年，武都郡氐族首領苻健率部族四百多家投降，劉禪詔命安撫，將他們遷居到廣都縣。
第三年，劉禪皇后張氏去世，劉禪下詔追謚其為敬哀皇后；
車騎將軍吳懿病逝，劉禪又任命安漢將軍王平兼任漢中太守，接替吳懿統率漢中軍事。
敬哀皇后去世后，后宮無主，劉禪在延熙元年（公元238年）正月立敬哀皇后的妹妹為皇后，宣布大赦天下，冊立皇子劉璿為皇太子，皇子劉瑤為安定王。
劉禪擢升蔣琬為大司馬，準許其開府治事，總攬全國政務。
從延熙四年（公元241年）到延熙十一年（公元248年），蜀漢經過諸葛亮五次北伐的消耗后，國力疲敝；
蔣琬主持國政后，對內主張休養生息，安國保民；對外不再堅持北伐用兵，而是采取防守策略，與姜維先后駐扎在漢中、涪縣，防備曹魏入侵。
蔣琬駐兵在外期間，朝中政務主要交給費祎處理。
延熙六年（公元243年）十一月，劉禪宣布大赦天下，任命尚書令費祎大將軍。
次年二月，曹魏大將軍曹爽率大軍進攻漢中，鎮北大將軍王平堅守御敵，劉禪命費祎自成都率軍前往救援，魏軍撤退。
延熙九年（公元246）年十一月，大司馬蔣琬去世，劉禪下詔追謚其為恭侯。
蔣琬去世后，蜀漢朝政格局改變，大將軍費祎主理內政，協守漢中；
姜維則接替蔣琬負責對外軍事，繼承武侯諸葛亮遺志興兵北伐。
姜維北伐前，蜀國內部發生兩次蠻夷部族叛亂，被姜維與鄧芝平定。
從延熙十二年（公元249年）到延熙十六年（公元253年），姜維先后三次出兵北伐，都無功而返。
在此期間，大將軍費祎遇刺身亡，劉禪下詔追謚其為敬侯。
蔣琬、費祎相繼去世后，朝中大臣無以為繼，而姜維又領兵在外，劉禪寵幸宦官黃皓，自此朝政日漸荒廢。
此后從延熙十七年（公元254年）到景耀五年（公元262年），姜維又先后多次出兵北伐，其中一次曾遷居曹魏狄道、河關、臨洮三縣的百姓到綿竹縣、繁縣居住；