然而回到北京僅僅三個月，喜好女色的明武宗便在1521年因病而死，中葡蜜月期戛然而止。
新繼位的明世宗嘉靖皇帝年紀雖小，卻是一個非常信奉傳統禮教的保守皇帝。
在滿朝憤怒士大夫的慫恿下，新皇帝下令驅逐葡萄牙人，禁止他們繼續來華貿易。
逮捕皮雷斯等人，押回廣州關押，處死翻譯火者亞三，帶來的禮物也一并退回。
這種輿論下，廣州當地守軍也組織水軍進攻屯門島的葡萄牙人和廣州港內載有葡人的南洋船。
他們不僅將船上的葡人通通殺死，還將這些船上無辜的南洋商人大量殺害，幸存者被悉數賣為奴隸。
船上的貨物全部被本地官員私吞，這就是第一次屯門大捷。
1521年8月，時年56歲的廣東海道副使汪鋐奉命驅逐葡萄牙人。
但直到他接管戰事他才發現，明朝真正有戰備水平的水師，其實就廣東一家。
雖然明初的倭寇曾經肆虐山東等北方地區。
但唯有廣州一個地方，可以經常接觸到南洋來的商船。
所以，廣東水師的日常任務，最接近現代定義下的海軍。
整個廣東水師衛所，分為東路、中路和西路三部分。
分別配屬衛所兵丁600人、1200人和104人。
實際海員數目為500人、1000人和500人。
他們只有30艘體型很小的烏艚船，用于沿海巡邏。
無奈的汪只能在沿海居民中募集民兵。
于是不少在海禁時期，偷偷南下馬六甲等地貿易的當地人被組織起來。
不過就算加上他們私自建造的違制海船，水師總數也才有50艘左右，而且缺乏必要的訓練。
不過好在屯門島上的葡萄牙兵力更薄弱。總共只有3艘不大的船，都是從南洋地區購買的中國式帆船。
由于葡萄牙本土人口不多，海軍部隊需要在整個印度洋沿岸經營殖民據點，所以能派往中國的人非常稀少。
不得已的情況下，葡萄牙人只好直接從南洋當地購買中國式帆船使用。
這樣一來，每艘船上真正負責作戰和指揮的葡人往往在幾個到十多個之間。
開戰前夕，又有2艘葡萄牙人的中國式帆船從馬六甲趕來，讓葡軍的船數達到了5艘。
首先，汪鋐指揮水軍對島上的葡人進行試探進攻，結果被裝備弗朗機火炮和火繩槍的葡萄牙人打的大敗。
于是，汪鋐只能依靠數量優勢將屯門島包圍起來。
但之后幾次進攻都損失慘重。
這時，又有1艘中國式帆船從馬六甲趕來，葡軍戰船數量上升到了6艘。
經過一系列的失敗后，汪鋐只能組織明軍圍困。
四十天后，明軍發起總攻。