薛延陀鄰國回紇趁機攻打多彌可汗，并成功將其攻敗。
李二知道回紇攻打多彌可汗，也趁機派軍進擊薛延陀。
薛延陀諸部大驚，混亂不已。
開始各自為政，四分五裂。
多彌可汗看到大勢已去，慌忙逃奔阿史德時健部落，后來被回紇軍追至，將其砍殺。
多彌可汗死后，薛延陀七萬余眾向西潰逃，擁立真珠可汗之侄咄摩支為伊特勿失可汗。
咄摩支不敢再與大唐為敵，遣使上書大唐朝廷，請求在烏德鞬山北麓保聚駐牧。
李二與大臣商議過后，認為咄摩支此舉是延兵之計，目的是尋找時機，恢復薛延陀。
因此，李二沒有答應伊特勿失可汗請求，而是要求咄摩支立即率眾歸順大唐，永遠做大唐子民。
同時，要求咄摩支到長安任職。
咄摩支沒有接受大唐的要求，率眾再次與大唐為敵。
李二便命令李勣率軍進攻咄摩支的駐地，并指示李勣：“若咄摩支率眾歸降則安撫，若咄摩支繼續與大唐為敵則征討。”
李勣曾于北邊駐守很久，也與薛延陀交過手，對薛延陀熟悉，因而李二特命他率軍征討咄摩支。
李勣率軍抵達烏德鞬山后，薛延陀部落首領梯真達官懾于唐軍勇猛，率部下投降。
咄摩支眾叛親離，唯有往南逃竄到荒谷。
這時，梯真達官卻暗中圖謀，率軍試圖偷襲唐軍。
原來，梯真達官之前是假裝率眾投降。
李績隨即縱兵討擊，斬殺梯真達官部眾五千余人，俘男女三萬余口。
咄摩支知道已回天無力，只好選擇投降。
李勣便將咄摩支俘獲，送至長安。
與此同時，李勣命令李道宗率兵繼續追擊薛延陀不愿投降的部眾。
李道宗聽命率軍渡過沙漠，遇到薛延陀部落首領達官阿波率數萬人抵抗。
李道宗率軍將達官阿波部眾擊敗，殺千余人，乘勝追擊二百余里。薛延陀余部不是被殲滅，就是紛紛投降。
看到薛延陀被擊敗，無法東山再起，回紇、拔野古、同羅、仆骨、多濫葛、思結、阿跌、契苾、跌結、渾、斛薛等鐵勒部族首領相繼派使者前往長安，請求歸附大唐。
至此，大唐滅掉薛延陀，使大唐北部邊境從此得到安定。
在大唐滅掉薛延陀沒多久，安西都護府的鴻翎急使進入長安，傳來西部軍情。
龜茲王蘇伐疊已死，其弟訶黎布失畢被立為龜茲新國王。
訶黎布失畢接任龜茲王之后，不但沒有與大唐重新修好，反而再次出兵侵擾大唐邊地，并搶劫、掠殺西域到大唐的過往商旅。
自從上次龜茲出兵支援焉耆，并與大唐為敵之時，李二就想過出兵討之，但那時候李二一心顧著要征討高句麗，因而沒有理會龜茲。
如今，龜茲再次招惹大唐，李二決定出兵討伐。
此時的大唐，北邊已定，東邊的高句麗也不敢攻唐，反而時不時被大唐少量精兵騷擾，而西邊有實力的國家、部落基本不存在，只剩下茍延殘喘的焉耆和處于只能防守之中的西突厥，故龜茲國勢單力薄，正是將其滅掉的最佳時機。